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Mit dem Wissen über Proteine, die von DeepMind weiterentwickelt wurden, entwickeln Wissenschaftler der Tsinghua-Universität mutierte monoklonale Antikörper, die der Immunflucht von COVID-19 widerstehen.
Die Welt der Strukturbiologie wurde Ende 2020 von der Ankunft von AlphaFold 2 überrascht, einer zweiten Version des neuronalen Deep-Learning-Netzwerks, das von der Google-Einheit für künstliche Intelligenz DeepMind entwickelt wurde. AlphaFold löste ein jahrzehntealtes Problem, wie sich Proteine falten, eine Schlüsseltatsache, die ihre Funktion bestimmt.
Jüngste Forschungen zeigen, dass sich die von AlphaFold entwickelten Ansätze auf die breitere Biologie-Community ausbreiten. In einem Artikel in der Fachzeitschrift PNAS mit dem Titel "Deep learning guided optimization of human antibody against SARS-CoV-2 variants with broad neutralization" beschreiben Wissenschaftler die Modifikation eines bekannten Antikörpers gegen COVID-19 so, dass seine Wirksamkeit gegen mehrere Varianten der Krankheit gesteigert wird.
"Wir ermöglichen eine erweiterte Antikörperbreite und eine um das ∼10- bis 600-fache verbesserte Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2-Varianten, einschließlich Delta", ausgehend von einem Antikörper, der keine Wirksamkeit gegen die Delta-Variante hatte, schreiben die Wissenschaftler. Sie finden sogar vielversprechende Anzeichen dafür, dass der Ansatz gegen die Omicron-Variante wirken kann.
Die Studie, die von Sisi Shan und Kollegen an der Tsinghua-Universität in Peking durchgeführt wurde; an der Universität von Illinois in Urbana-Champaign; und das Massachusetts Institute of Technology, nutzt Deep Learning aus zwei sehr wichtigen Gründen.
Eine besteht darin, den so genannten Suchraum zu erweitern, die Reihe potenzieller Lösungen zur Modifikation von Antikörpern. Bestehende Ansätze, wie z. B. die zufällige Mutagenese, sind zwar wertvoll, aber "zeit- und arbeitsintensiv". Der Einsatz von Deep Learning ist also eine Möglichkeit, den Aufwand zu automatisieren und dadurch zu beschleunigen.
Zweitens können Ansätze wie die zufällige Mutagenese die guten Teile eines Antikörpers wegnehmen, während sie gleichzeitig Vorteile bringen. Das Ergebnis kann suboptimal sein. Durch die Verwendung eines Deep-Learning-Ansatzes hoffen die Autoren, die Wirksamkeit zu erhöhen und gleichzeitig das Erreichte zu erhalten. Sie streben nicht nur danach, sich zu verbessern, sondern auch zu optimieren.
Das Graph-Embedding-Aufmerksamkeitsverfahren zum Auffinden von Restpaaren, die für die Vorhersage der Bindungsaffinität von Bedeutung sind.
Ihr Ansatz verwendet die wesentlichen Techniken von AlphaFold 2: ein Graphennetzwerk und eine Behandlung von Variablen, die als "Aufmerksamkeit" bezeichnet wird.
Ein Graphennetzwerk liegt vor, wenn eine Ansammlung von Dingen in Bezug auf ihre Verbundenheit bewertet werden kann, z. B. Personen in einem sozialen Netzwerk. AlphaFold 2 verwendete Informationen über Proteine, um ein Diagramm zu erstellen, das zeigt, wie nahe sich verschiedene Aminosäuren beieinander befinden. Diese Graphen wurden dann durch den Aufmerksamkeitsmechanismus manipuliert, um zu berechnen, wie stark jede Aminosäure mit einer anderen Aminosäure zusammenhängt.
Shan und Kollegen verfolgen den gleichen Ansatz, und sie wenden ihn sowohl auf die Aminosäuren des Virus, des Antigens als auch auf die Aminosäuren des Antikörpers an. Sie vergleichen sogenannte Wildtypen mit mutierten Formen beider Varianten, um festzustellen, wie sich die Bindung des Antikörpers an das Antigen verändert, wenn die Aminosäurepaare beider zwischen Wildtyp und mutierter Version wechseln.
Um ein tiefes neuronales Netz dafür zu trainieren, setzen sie sich ein Ziel, das im maschinellen Lernen als Zielfunktion bezeichnet wird, das Ziel, das das neuronale Netz zu replizieren versucht. Die objektive Funktion ist in diesem Fall die Änderung der freien Energie, die Energieänderung von Proteinen vom Wildtyp zur Mutante, symbolisiert durch die griechischen Buchstaben delta-delta und G oder ΔΔG. Bei einer gegebenen freien Zielenergie ist das neuronale Netzwerk so weit entwickelt, dass es zuverlässig vorhersagen kann, welche Änderungen des Aminosäurepaars der freien Zielenergieänderung am nächsten kommen.
Wie Shan und Kollegen ihren Ansatz beschreiben:
Um den Effekt von Mutation(en) abzuschätzen, prognostizieren wir zunächst die Struktur mutierter Proteinkomplexe, indem wir Seitenketten um Mutationsstellen umpacken und sowohl Wildtyp- (WT) als auch mutierte Komplexe kodieren, indem wir das Netzwerk verwenden, um sowohl WT- als auch mutierte Einbettungen zu erhalten. Dann vergleichen zusätzliche neuronale Netzwerkschichten die beiden Einbettungen, um den Effekt der von ΔΔG gemessenen Mutation vorherzusagen.
Obwohl Shan und sein Team sich auf AlphaFold 2 beziehen und den Ansatz von AlphaFold 2 verwenden, haben sie den Code von DeepMind nicht verwendet. Die neue Arbeit, die als ΔΔG-Prädiktor bezeichnet wird, wurde komplett von Grund auf neu geschrieben, sagte Co-Autorin Bonnie Berger vom MIT ZDNet in einem E-Mail-Austausch.
Da sowohl ΔΔG Predictor als auch AlphaFold 2 Open Source sind, können Sie sie selbst untersuchen und sehen, wie der Code im Vergleich abschneidet. Der ΔΔG Predictor-Code ist auf der GitHub-Seite zu sehen, und AlphaFold 2 ist auf seiner Seite zu sehen.
Nachdem sie das neuronale Netz so trainiert haben, dass es sowohl signifikante Antikörper- als auch Antigenmutationen vorhersagt, arbeiten die Autoren rückwärts von den Beweisen, wo der Antikörper tatsächlich erfolgreich war, im Fall der Alpha-, Beta- und Gamma-Versionen von COVID-19. Sie nutzen diese Daten, um vorherzusagen, welche mutierten Antikörper die Wirksamkeit verlängern werden.
Wie die Autoren es ausdrücken:
Unsere Methode generierte eine in silico-Mutationsbibliothek von Antikörper-CDRs, die nach trainierten geometrischen neutralen Netzwerken so geordnet wurden, dass sie nicht nur die Antikörperbindung an die Delta-RBD verbessern, sondern auch die Bindung an die RBD anderer besorgniserregender Sorten (VOC) aufrechterhalten sollten.
Die CDR oder Komplementaritätsbestimmung Region ist der Teil oder Antikörper, der an ein Antigen bindet. Die RBD, die Rezeptorbindungsdomäne, ist das Hauptziel auf dem Virus.
Die Forscher leiten doppelte, dreifache und sogar vierfach mutierte Antikörper ab. Wenn sie in einem Labor gegen synthetisierte Viren getestet werden, finden sie eine zunehmende Stärke darin, die Antigenkonzentration zu reduzieren, wenn sich die Mutationen vermehren. Sie schließen daraus, dass etwas besser zwischen dem mutierten Antikörper und dem Virus "bindet". "Die Antikörper HX001-020, HX001-024, HX001-033 und HX001-034 mit drei oder vier Mutationen waren ebenfalls stärker als HX001-013 mit nur zwei Mutationen", schreiben sie. "Die Erhöhung der Bindungsaffinität könnte zu einer erhöhten neutralisierenden Aktivität dieser Antikörper gegen SARS-CoV-2 WT und Varianten beitragen."
Zu den provokanten Erkenntnissen gehört, dass es ausreichen kann, wenn ein mutierter Antikörper eine problematische Mutation im Virus vermeidet, um wirksamer zu sein. In einer Strukturanalyse stellen sie fest, dass ein Teil des ursprünglichen Antikörpers gegen einen bestimmten Teil des Antigens streift und sich beide gegenseitig abstoßen.
"Da sowohl [Antikörperpartikel] R103 als auch [Antigenpartikel] R346 sehr lange Seitenketten haben und positive Ladungen tragen, kann die Nähe zwischen den beiden zu einer starken Abstoßung führen, die die Bindungsaffinität zwischen dem Antikörper und dem Antigen stark verringern kann", stellen sie fest.
Die Wissenschaftler ersetzen das normale Antikörperpartikel und "wir beobachten keine direkte Wechselwirkung mit R346 mehr auf der Delta RBD [Rezeptorbindungsdomäne]. Dieser Faktor könnte die deutlich verbesserte Neutralisierung gegen die Delta-Variante erklären."
Die Forschung wird umso interessanter, als der Antikörper, an dem die Autoren arbeiten, einer ist, der letztes Jahr von Shan und Kollegen vorgestellt wurde. Der Antikörper mit der Bezeichnung "P36-5D2" wurde gewonnen, indem er aus dem Blutserum eines genesenden Patienten isoliert wurde, der mit COVID-19 infiziert war. In Tiermodellstudien von Shan und seinem Team wurde festgestellt, dass es sich um einen "breiten, wirksamen und schützenden Antikörper" handelt.
Die neue Arbeit markiert somit einen Meilenstein in der KI: die Erweiterung konventioneller Nasslabormethoden in der Behandlung von Infektionskrankheiten durch die Verfeinerung eines traditionellen biologischen Produkts mit neuartigen computergesteuerten Methoden.